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Janvier 2010

Pharmacie galénique et chimie à l'honneur : les nanovecteurs « intelligents »

Amphithéâtre bondé hier soir au Collège de France. Un tonnerre d'applaudissements a salué la présentation du Professeur Patrick Couvreur qui nous a entraînés dans son monde, celui des nanotechnologies « intelligentes » pour traiter les maladies sévères.

Quatrième titulaire de la chaire Innovation technologique - Liliane Bettencourt, Patrick Couvreur (en photo), directeur de l'UMR CNRS 8612 (physico-chimie, pharmacotechnie et biopharmacie), professeur à l'université Paris-Sud, a réuni pour sa leçon inaugurale, ouverture du cycle d'enseignement « Nanomédicaments », un public aussi varié qu'enthousiaste. Reconnu au niveau international pour ses travaux dans le domaine de la vectorisation intelligente, il a contribué à la création de deux start-up, Bioalliance et Medsquel.

Un « arsenal » de nanovecteurs « intelligents »

Chacun connait la nécessité du ciblage des médicaments. L'avènement des nanotechnologies a permis une révolution dans l'administration et le transport des médicaments dans l'organisme. Entre virus et bactéries par leur petite taille, les nanovecteurs ressemblent à des substances naturelles. Les nouveaux matériaux et des technologies novatrices en font « des systèmes intelligents ». Ils permettent en effet, comme l'a résumé le Pr Couvreur  à la fin de sa démonstration, de protéger et « camoufler » les médicaments » ; contrôler la libération des molécules par un stimulus extérieur ; échapper à la reconnaissance immunitaire ; rendre possible l'adressage moléculaire. On différencie plusieurs catégories de nanovecteurs, des liposomes uni et multi-lamellaires qui sont de simples vésicules de phospholipides  aux systèmes nanoporeux hybrides, en passant par les nanosphères de polymères biodégradables, les nanocapsules et les micelles polymériques. Tout un arsenal, qui se caractérise par deux composants, « le cœur » et « la couronne ».

Le cœur

Il peut être utilisé pour rendre le médicament invisible vis-à-vis des systèmes de détoxification de l'organisme. Ainsi, un anticancéreux, la doxorubicine, est rendu invisible de la P-glycoprotéine (PgP), protéine d'efflux, par son « encapsulation » dans des nanosphères biodégradables. L'apoptose des cellules cancéreuses est multipliée dans le cas de l'hépatocarcinome MDR résistant (chez la souris). Une nouvelle amélioration thérapeutique est obtenue par la « co-encapsulation » de deux substances thérapeutiques qui agissent sur des cibles thérapeutiques différentes dans la même pathologie ; dans le même exemple, la doxorubicine et la ciclosporine, substrat de la PgP. Une troisième fonctionnalité est obtenue par l'addition de biomatériaux permettant la libération du médicament face à un stimulus externe tel que le pH ou le champ magnétique. Ainsi, équiper par des particules d'oxyde de fer le couplage anticancéreux gemcitabine /squalène conduit à des nanoparticules composites magnétiques ; guidées par un champ magnétique extracorporel, elles permettent d'une part la quasi-disparition de la tumeur, d'autre part la visualisation par résonance magnétique nucléaire, donc le suivi de l'efficacité du traitement. On aboutit au concept de « nanothéragnostic » qui ouvre la voie de la médecine personnalisée.

La couronne

La distribution des nanoparticules, localisée au système réticulo-endoplasmique (foie, rate, moelle), est particulièrement intéressante pour les pathologies hépatiques. Pour cibler d'autres organes, la couronne permet « la furtivité », c'est-à-dire la non-reconnaissance par le foie. « Vectorisation passive » par la circulation générale, dans le cas d'entrappage dans un liposome pégylé obtenu avec un copolymère amphiphile permettant une répulsion vis-à-vis des protéines plasmatiques. On cible notamment le compartiment vasculaire (leucémies par exemple). Passive aussi en cas de tumeur, l'endothélium vasculaire beaucoup plus perméable permettant  la pénétration particulaire et l'accumulation des vecteurs. Cet effet « EPR » (Enhanced and Permeability Retention Effect) peut être appliqué à des tumeurs cérébrales telles que le gliome. Ce ciblage spécifique rendu possible par l'augmentation de perméabilité de la barrière hémato-encéphalique peut s'appliquer à d'autres pathologies cérébrales à composante inflammatoire telle que l'encéphalomyélite auto-immune (expérimentale), la réaction inflammatoire favorisant la translocation. « Vectorisation active » ou adressage moléculaire, en utilisant des ligands. Un exemple de ces « vecteurs de troisième génération » est celui de nanoparticules « décorées » d'un anticorps (OX 26) pour l'adressage au cerveau d'un peptide anti-caspase. Chez le rat ischémié expérimentalement,  cette délivrance cérébrale d'un peptide anti-caspase 2 permet de réduire la taille de l'infarct et d'améliorer le déficit neurologique.

Il n'existe qu'environ une dizaine de nanomédicaments sur le marché, en raison d'importants verrous technologiques, dont le manque de contrôle de la libération du médicament et le taux de charge. Le Professeur Couvreur a développé « une approche biomimétique » de  couplage au squalène, applicable aux analogues nucléosidiques et aux anticancéreux qui ont une demi-vie plasmatique très courte et une faible diffusion à travers les barrières biologiques. Dans cette approche l'auto-organisation des molécules en nanoparticules d'environ 100 nm permet d'améliorer la stabilité plasmatique de la gemcitabine d'un facteur  100. Dans l'exemple de la leucémie L 1210, très agressive, le couplage au squalène a permis d'obtenir 80 % de survie à long terme chez l'animal, tout en divisant par cinq la dose de gencitabine.
Patrick Couvreur a souligné les importants futurs challenges que constituent l'utilisation des nanotechnologies chez l'homme pour contourner les résistances (cancer, maladies infectieuses), pour le théragnostic, et comme alternative aux vecteurs viraux pour la thérapie génique.



Dominique Monnier
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