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10 janvier 2008

Résultats encourageants d'un premier essai chez l'homme dans la dystrophie musculaire de Duchenne

Restaurer la production de dystrophine par les cellules musculaires des patients souffrant de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), tel est l'objectif du traitement développé par la société néerlandaise ProSensa en collaboration avec l'université de Leiden. Fin décembre ont été publiés dans le New England Journal of Medicine (1) les résultats de la toute première administration à l'homme de ce nouveau produit à base d'oligonucléotides. Et les premières données sont plutôt encourageantes.

Agir au niveau de l'ARN. Chez les patients souffrant de DMD, une anomalie génétique empêche la synthèse d'une protéine essentielle au bon fonctionnement musculaire, la dystrophine. Plus précisément, la mutation du gène, qui se retrouve au niveau d'un exon (2) de l'ARN messager, peut générer un décalage dans le cadre de lecture de l'ARN, ce qui abrège la synthèse de la protéine. La stratégie développée par ProSensa consiste à intervenir directement au niveau des ARN par le biais d'oligonucléotides antisens, afin de passer "au-dessus" de la mutation. L'induction du saut de l'exon muté permet de restaurer un cadre de lecture normal de l'ARN messager et sa traduction en une protéine imparfaite mais fonctionnelle.
Le premier de ces oligonucléotides évalué chez l'homme, PRO051, est complémentaire d'une séquence nucléotidique spécifique d'un des exons de l'ARN transcrit du gène de la dystrophine. Il a été injecté localement, au niveau d'un muscle de la jambe, à quatre jeunes patients atteints de DMD, ne produisant pas de dystrophine, sélectionnés en fonction de la mutation dont ils étaient porteurs. Une biopsie du muscle pratiquée 28 jours après l'injection a permis d'observer une production de la protéine au niveau cellulaire, à un taux allant de 3 à 12 % de celui observé en contrôle dans des muscles sains. Aucune réaction immunitaire liée au produit n'a été relevée. La fonctionnalité de la dystrophine produite n'a toutefois pas encore été démontrée.
La prochaine étape sera de s'assurer de l'innocuité de l'administration du produit en injections systémiques répétées et non plus en injection unique localisée : un essai multicentrique de phase I/II devrait démarrer dans le courant du premier semestre. La molécule bénéficie déjà du statut de médicament orphelin en Europe et aux Etats-Unis. ProSensa devrait la développer jusqu'à ce que soit établie la preuve de concept.

Plusieurs sociétés dans la course. Selon les promoteurs de l'étude, PRO051, spécifique de l'exon 51, pourrait constituer un traitement approprié pour 13 % des patients ; des oligonucléotides ciblant une dizaine d'exons judicieusement choisis devraient même permettre de corriger plus de 85 % des mutations chez les patients souffrant de cette pathologie. Selon Gerard Platenburg, pdg de ProSensa, la société a déjà développé et testé en phase préclinique presque tous les composés correspondant à ces exons. D'autres sociétés de biotechnologie européennes développent actuellement des traitements de la DMD, dont la suissesse Santhera (idébénone en phase II) et la britannique Summit Corporation (SMT C1100), qui participent toutes deux au réseau européen Treat-NMD (voir BioPharmaceutiques n°7), ainsi que la française Faust Pharmaceuticals, dont le FP0023 devrait prochainement entrer en phase I/II aux Etats-Unis.

(1) Van Deutekom JC et al. (2007) NEJM 357 (26), 2677-86

(2) L'ARN messager, issu de la transcription d'un gène, est composé de plusieurs exons et introns en alternance. L'épissage élimine les introns, et les exons mis "bout-à-bout" constituent le message qui doit être traduit correctement pour former des protéines fonctionnelles