Comment adresser davantage de maladies orphelines ?
95 % des quelques 7 000 maladies rares identifiées ne bénéficient encore d’aucun traitement spécifique. Les participants à la première table ronde de la web-conférence Maladies rares de Pharmaceutiques ont partagé leurs expériences et réflexions pour encourager le développement de nouveaux traitements dans des pathologies encore non couvertes, montrant l’importance de la connaissance, de la modélisation, des partenariats public-privé et illustrant la pertinence des approches de repositionnement.
« Adresser davantage de maladies rares fait appel à différents leviers complémentaires et synergiques », affirme Christine Fetro, responsable de la valorisation et des partenariats industriels de la Fondation maladies rares, en ouverture de la première table table ronde de la web-conférence Maladies rares organisée par Pharmaceutiques le 8 février dernier (1). La compréhension des mécanismes physiopathologiques des maladies, grâce à la connaissance de leur histoire naturelle et leur modélisation, est reconnue par les différents intervenants comme un fondement essentiel des projets de R&D.
Chercheuse Inserm à l’Institut Imagine, Sophie Saunier travaille sur un groupe de maladies génétiques, les ciliopathies, liées à un dysfonctionnement du cil primaire, une organelle présente dans la plupart des cellules. Après l’identification des premiers gènes, des outils de modélisation (cultures cellulaires, organoïdes…) ont été développés, « essentiels pour comprendre et cibler spécifiquement les mécanismes altérés et tester directement l’effet de médicaments. »
« La connaissance et l’expertise scientifique autour d’une maladie sont vraiment l’un des premiers enjeux pour envisager d’apporter une réponse, mais il faut aussi un vrai savoir-faire en matière de développement clinique pour que ces solutions puissent accéder aux patients », insiste Céline Khalife, directrice générale France et BeLux d’Alexion. Le laboratoire explore depuis plus de vingt ans une voie liée à l’immunité, avec aujourd’hui quatre indications approuvées et dix en cours d’exploration.
« Les partenariats publics-privés précoces ont aussi un réel intérêt pour adresser les maladies rares de façon optimale », ajoute Christine Fetro. La fondation a mis en place un outil pour favoriser ces collaborations, le « club PoC » (pour « Proof of Concept »), grâce auquel 90 projets innovants dans des maladies rares ont été présentés à des investisseurs de toute nature.
Le repositionnement comme facteur d’accélération
Selon Christine Fetro, les approches de repositionnement de molécules représentent une réelle opportunité dans le champ des maladies rares. Cette dernière a participé à un groupe de travail de l’IRDiRC (International Rare Diseases Research Consortium) qui a publié fin 2023 un « Guide du repositionnement », véritable feuille de route pour les porteurs de projets académiques ou industriels.
La « sucess story » exposée en introduction de la web-conférence par le Pr Guillaume Canaud, chercheur en médecine translationnelle à l’Hôpital Necker Enfants Malades / Université Paris Cité et co-pilote du 4e Plan national maladies rares (voir ci-dessous), illustre ce potentiel d’accélération. En 2015, le praticien a l’idée de traiter un patient atteint d’une forme grave de syndrome de Cloves (se manifestant par des malformations diffuses et dont le gène responsable a été identifié en 2012) avec un candidat médicament de Novartis en début de développement clinique dans le cancer du sein. Des accès compassionnels sont accordés et les premières données d’efficacité et de tolérance publiées en 2018. Devant l’intérêt suscité par ces résultats, Novartis accepte d’engager un développement dans cette nouvelle indication. La FDA a délivré une autorisation accélérée en avril 2022 en se fondant sur ces données de vie réelle. Un essai clinique randomisé confirmatoire est en cours.
A l’Institut Imagine, l’équipe de Sophie Saunier a mis à profit ses modèles d’une ciliopathie rénale, la néphronophtise, pour cribler une banque de 1 200 molécules existantes et identifier une trentaine de molécules d’intérêt. Le travail s’est poursuivi avec le soutien d’Alexion, qui avait alors un centre de R&D implanté au sein de l’Institut Imagine, conduisant à l’identification d’un candidat. Quand le groupe américain s’est retiré, deux de ses collaborateurs ont poursuivi l’aventure en créant Medetia. « Nous avons travaillé avec eux à la validation sur des modèles animaux et l’optimisation de cette molécule que nous espérons amener bientôt en clinique », indique la chercheuse.
Une véritable « stratégie d’entreprise »…
Les start-up PannTheraPi et Apteeus ont également misé sur le repositionnement. PannTheraPi s’intéresse à une forme d’épilepsie rare et incurable. L’étude de tissus post-opératoires de patients a permis d’identifier une nouvelle cible thérapeutique, et le criblage de molécules existantes de mettre en évidence l’activité contre cette cible d’une ancienne molécule, le probénécide, connue pour agir sur un autre mécanisme d’action. PannTheraPi en a mis au point une nouvelle formulation, à libération prolongée et adaptée à des patients pédiatriques. La demande d’autorisation pour un essai de phase I chez des volontaires sains adultes doit être déposée en mars. « L’avantage d’utiliser une molécule ancienne est que l’on dispose de la totalité des données précliniques, sans avoir à négocier avec un laboratoire », analyse sa directrice générale et co-fondatrice Elsa Brillaud.
De son côté, Apteeus travaille en étroite collaboration avec des associations de patients. La collecte de cellules des personnes malades a permis à la société de construire des modèles exprimant le défaut à l’origine des symptômes, sans qu’il y ait forcément une cible identifiée. « Nous criblons sur ces modèles toutes les molécules qui nous paraissent être des médicaments repositionnables – plus de 2 600 molécules aujourd’hui. Cette approche permet de découvrir des activités pharmaceutiques totalement insoupçonnées ! », souligne Terence Beghyn. En dix ans, des molécules d’intérêt ont ainsi été identifiées dans cinq pathologies. Certaines sont utilisées en accès compassionnel, avec une collecte approfondie des données. Une phase I/II est aussi en préparation dans le syndrome de Zellweger.
Chez Alexion, filiale d’AstraZeneca depuis 2021, « nous avons accès à toute une banque de molécules de notre maison-mère, en développement ou déjà disponibles, sur laquelle nous pouvons étudier la pertinence de repositionnements dans les maladies rares », expose Céline Kalife. Une molécule initialement développée par le groupe pharmaceutique en oncologie est ainsi remboursée en France depuis l’été dernier dans la neurofibromatose de type 1. « Nous devons systématiser ces approches, encore aujourd’hui très intuitives, en nous appuyant sur de nouveaux outils comme l’IA. »
… mais un modèle économique complexe
Malgré des avantages certains (coûts et durée de développement réduits, risque d’échec amoindri), « les défis d’une stratégie de repositionnement restent nombreux, en termes de propriété intellectuelle, d’exigences réglementaires, d’accès aux données de la molécule, de reformulation… et de business model », énumère Christine Fetro. « De nombreux investisseurs sont tout simplement contre le repositionnement », déplore Elsa Brillaud. De plus, beaucoup ne s’intéressent qu’aux maladies pour lesquelles il existe déjà des traitements et où le chemin réglementaire est déjà bien balisé. « Dans une maladie rare, il peut être très compliqué de trouver des patients pour les essais et d’avoir à se comparer à un traitement déjà existant, observe pourtant Elsa Brillaud. S’engager sur une maladie totalement orpheline, comme le fait PannTheraPi, demande un effort plus important – y compris d’acculturation des investisseurs et des agences – mais si cela fonctionne, nous sommes sûrs d’être les premiers sur le marché ».
La difficulté est plus grande encore quand il s’agit d’adresser des maladies dites « ultra-rares » (moins d’une personne sur 50 000). Le modèle de développement d’Apteeus veut répondre à cet enjeu. « Nous n’avons besoin que de quelques mois entre le prélèvement des cellules du patient et l’identification de molécules capables de corriger in vitro le défaut à l’origine de la pathologie », complète Terence Beghyn.
Mais au-delà des premières étapes de R&D, « cela reste un développement à risque, tempère Céline Khalife, avec un programme clinique complet, des investissements dans de nouvelles chaînes de production en cas de nouvelle galénique… tout cela doit être valorisé. »
Julie Wierzbicki
(1) Cette web-conférence a bénéficié du soutien d’Alexion, Pfizer, Kyowa Kirin, Sobi, Recordati Rare Diseases et Takeda
Crédit photos Eric Durand
PNMR 4 : « L’écosystème des maladies rares a besoin de pérennité »
Pr Guillaume Canaud, chercheur en médecine translationnelle à l’Hôpital Necker Enfants Malades / Université Paris Cité et co-pilote du 4e plan national maladies rares
En amont de sa présentation attendue le 29 février prochain, le Pr Guillaume Canaud, qui a co-piloté avec le Pr Agnès Linglart la préparation du 4e plan national maladies rares, en a dévoilé quelques enjeux à l’occasion de la web-conférence de Pharmaceutiques. « Les trois précédents plans ont permis de mettre en place et de structurer un écosystème, mais on peut faire beaucoup mieux, estime le praticien. Avec le PNMR 4, nous souhaitons proposer un parcours assez global, centré sur le patient, avec pour ambitions un raccourcissement des délais de diagnostic, l’accès aux traitements, une meilleure inclusion dans la société. » Un problème majeur réside selon lui dans les modalités de renouvellement de ces plans quinquennaux, après de longues évaluations, et dont les présentations sont suivies de discussions avec les deux ministères de tutelle (Recherche et Santé) sur leurs financements et leurs objectifs. « Nous proposerons à l’occasion du PNMR 4 un système plus pérenne. Il est temps que l’on donne aux acteurs de santé impliqués dans les maladies rares la possibilité de prendre les choses en main et de continuer de travailler sereinement. »
