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ASCO 2021 : un anti-PARP pour prévenir les récidives de cancer du sein

Les résultats de Lynparza® dans la prévention des récidives de certains cancers du sein au stade précoce posent la question de l’élargissement de l’accès au dépistage des mutations BRCA1/2, afin d’orienter le plus tôt possible les patientes vers la stratégie thérapeutique la plus appropriée.

Consécration pour Lynparza® (olaparib), l’anticancéreux d’AstraZeneca co-commercialisé avec Merck/MSD : l’étude OlympiA, mettant en avant ses résultats dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, a été sélectionnée pour ouvrir la conférence plénière du congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), qui s’est tenu du 4 au 8 juin dernier. Cette molécule orale est un inhibiteur de la poly-ADP-ribose polymérase ou PARP, impliquée dans l’une des voies de réparation de l’ADN.
« Le concept de « létalité synthétique » est né dans les années 60 : on a mis 40 ans pour en voir l’utilité potentielle comme moyen thérapeutique, rappelait le Pr Benoît You, oncologue à l’Hôpital Lyon Sud (HCL), lors d’un point presse d’AstraZeneca organisé en marge de l’ASCO. On considère que dans 99 % des cellules cancéreuses, au moins une voie de réparation de l’ADN ne fonctionne pas, ce qui induit une hyperdépendance aux autres voies de réparation. En bloquant ces autres voies, on induit une mort cellulaire. »
Ainsi, les inhibiteurs de PARP, qui bloquent la réparation des cassures « simple brin », sont utilisés chez les patients présentant une mutation des gènes BRCA 1 ou 2, qui eux sont impliqués dans la réparation des cassures « double-brin ». D’où une accumulation de cassures non réparées, conduisant à la mort de la cellule cancéreuse.

Un risque de récidive réduit de 42 %

L’olaparib est déjà autorisé dans plusieurs cancers d’organes (en Europe : ovaire, sein, pancréas, prostate) associés à une mutation BRCA1/2, mais toujours en situation de récidive ou métastatique. L’étude OlympiA démontre pour la première fois un bénéfice dans le cancer du sein de stade précoce, en situation adjuvante (post-chirurgie). Vaste étude internationale de phase III conduite dans le cadre d’une collaboration public-privé, elle inclut environ 1 800 patientes atteintes d’un cancer du sein localisé, HER2 négatif, ayant reçu une chimiothérapie avant ou après la résection chirurgicale de leur tumeur et éventuellement une radiothérapie, et présentant un risque élevé de récidive.
L’effet d’une administration d’un comprimé d’olaparib (deux fois par jour) durant un an, après la chirurgie, a été évalué par rapport au placebo.

Avec un suivi médian de 2,5 ans, « les patientes recevant l’olaparib ont une réduction de 42 %, par rapport au placebo, du risque de récidive locale, de récidive métastatique, d’un nouveau cancer ou de décès – ce que l’on appelle la survie sans maladie invasive », a décrit Andrew Tutt, président du comité directeur de l’essai et professeur au King’s College de Londres, lors d’une présentation à la presse en amont de l’ASCO.

A trois ans, la proportion de patientes sans maladie invasive atteint 85,9 %, contre 77,1 % dans le groupe placebo.
Pour le Pr Pascal Pujol, chef du service d’oncogénétique du CHU de Montpellier, la portée des résultats de cette étude est équivalente à celle de la première thérapie ciblée dans les cancers du sein HER2 +, à la fin des années 90. « On parle de patientes dont l’âge moyen au diagnostic est de 42 ans : en empêchant leur cancer d’évoluer vers un stade métastatique, on leur sauve tout simplement la vie ! », s’enthousiasme-t-il. Non statistiquement significative à ce stade, l’amélioration de la survie globale devra toutefois être confirmée à l’issue des cinq ans de suivi.

Revoir l’organisation du dépistage

Selon le Dr Lori Pierce, présidente de l’ASCO, cette étude « devrait ouvrir la porte à l’utilisation en adjuvant d’autres inhibiteurs de PARP, dans d’autres tumeurs associées à une mutation BRCA. » Mais elle met aussi en lumière « l’importance du dépistage génétique chez les patientes appropriées ». Or le dépistage d’une mutation BRCA1/2 n’a rien de systématique dans le cancer du sein.
En France, où celui-ci s’accompagne obligatoirement d’une consultation d’oncogénétique (du fait d’une probable transmission familiale), il est proposé aux femmes jeunes, au stade métastatique ou avec un historique familial de cancer. Selon le Pr Pujol, la France dispose des moyens de produire, effectuer et analyser les tests dans le cadre d’un dépistage élargi.
Le point de blocage se situe au niveau des consultations d’oncogénétique, déjà surchargées. « Ce dépistage peut très bien être réalisé par les équipes d’oncologie, qui sont capables de délivrer la bonne information aux patientes, assure-t-il. Il suffirait d’adresser aux consultations d’oncogénétique les patientes dont le test est positif ». A l’avenir, le dépistage pourrait concerner tous les patients porteurs d’un cancer au stade précoce dans lesquels les anti-PARP auront montré leur intérêt.

Julie Wierzbicki

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