ASCO 2026 : enfin un espoir dans le cancer du pancréas
Les résultats de phase III d’une petite molécule dans le traitement en deuxième ligne du cancer du pancréas métastatique ont fait sensation lors du dernier congrès de l’Association américaine d’oncologie clinique (ASCO). Développé par Revolution Medicines, le daraxonrasib cible la protéine KRAS, jusqu’à peu considérée comme inaccessible au développement pharmaceutique… et ouvre des perspectives inédites dans une des tumeurs solides les plus agressives.
Une longue standing ovation a salué la divulgation des résultats de l’étude internationale RASolute 302, qui clôturait le 31 mai dernier à Chicago la session plénière du congrès annuel de l’ASCO – session très sélective en 2026 avec seulement cinq résumés présentés. « Cette étude représente une révolution dans le cancer du pancréas, où on n’a pas eu d’avancée significative depuis quinze ans ! », applaudit le Dr Alice Boilève, cheffe de clinique spécialisée en cancers digestifs à Gustave Roussy (Villejuif), l’un des quatre centres investigateurs français impliqués. Avec un taux de survie à cinq ans d’environ 11 % seulement, le pronostic du cancer du pancréas est particulièrement sombre. « En France, 16 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année, dont 90 % au stade métastatique », rappelait le Dr Aude Guillemin, oncologue digestive à l’Institut Curie (Paris), lors d’un point presse organisé en amont du congrès. En première ligne, le standard de soin est la chimiothérapie, et quand la maladie progresse, c’est à nouveau une chimiothérapie qui est proposée aux patients encore en état de la supporter.
Mais une nouvelle thérapie ciblée, le daraxonrasib, développée par la société américaine Revolution Medicines, pourrait changer radicalement les perspectives, avec une survie globale doublée, dépassant un an, par rapport à la chimio de deuxième ligne. Ces résultats n’étaient pourtant pas une surprise, le laboratoire les ayant déjà communiqués dès avril dernier. Mais leur présentation officielle à l’ASCO et surtout leur publication immédiate dans le New England Journal of Medicine confirment toute leur importance.
Un long chemin pour atteindre la cible
Dans 90 % des cas, le cancer du pancréas trouve son origine dans un dysfonctionnement de la protéine KRAS, composant clé de la signalisation cellulaire, qu’une mutation peut bloquer en position « activée ». Or jusqu’à il y a encore quelques années, cette cible était considérée comme absolument « undruggable », c’est-à-dire dépourvue de potentiel pharmaceutique. Il a fallu des décennies d’efforts pour parvenir à un premier candidat médicament – une véritable épopée racontée la veille lors d’une session spéciale, célébrant la « persévérance » des chercheurs ayant abouti à la découverte d’une première molécule. Les développements sont ensuite allés très vite, avec l’approbation conditionnelle aux Etats-Unis en 2021 puis 2022 (moins de trois ans après la première administration à l’homme) de deux premiers médicaments dans le cancer du poumon avec une mutation KRAS G12C. Les résultats de phase III qui s’en sont suivis ont pourtant été jugés « décevants », a rappelé le Dr Melissa L. Johnson, directrice du Sarah Cannon Research Institute de Nashville (Etats-Unis).
Une efficacité incontestable
Le daraxonrasib, lui, est une petite molécule à prise orale quotidienne unique, dite « pan-RAS », capable d’inhiber la protéine activée, quelle qu’en soit la mutation responsable. Et les résultats de RASolute 302, étude de phase III randomisée conduite sur 500 patients dans six pays d’Amérique du Nord, d’Asie et d’Europe, sont sans appel : aussi bien la durée médiane de survie sans progression (plus de 7 mois) que la durée médiane de survie globale (à 13,2 mois) sont doublées par rapport à la chimiothérapie. Et ce, tant chez patients portant des mutations de type KRAS G12 (les plus fréquentes), que chez les 8 % de patients de l’étude présentant des mutations KRAS plus rares, voire pas de mutation du tout (ou non détectée). Ces premières données de sous-groupes, portant sur de très petits effectifs, devront cependant être confirmées. Ces résultats en tout cas ne devraient pas dispenser de la détermination de la mutation en amont du traitement : « Il reste intéressant de bien comprendre comment optimiser le contrôle de la maladie avec différentes stratégies et combinaisons », a estimé le Dr Jennifer J. Knox, du Princess Margaret Cancer Center à Toronto (Canada), invitée à commenter les résultats de l’étude en session plénière. « Les patients dont la tumeur exprime une autre mutation, plus rare, pourraient bénéficier de certaines thérapies ciblées déjà autorisées dans d’autres indications, ou être inclus dans les essais qui les évaluent dans le cancer du pancréas », évoque Alice Boilève.
Des effets secondaires mieux tolérés
Autre résultat majeur, la molécule améliore la qualité de vie des malades. La durée avant l’aggravation de la douleur, par exemple, a atteint 9 mois avec le daraxonrasib contre 3,7 mois sous chimiothérapie. « Même si tous les autres critères ont été remplis, la survie, l’amélioration de la qualité de vie et le contrôle de la douleur sont les objectifs finaux les plus importants pour nos patients », a appuyé le Dr Knox.
Le profil d’effets indésirables apparaît aussi très différent, et mieux toléré par les patients. « Ces effets ont conduit à l’arrêt de la thérapie assignée pour seulement 1 % des malades traités avec le daraxonrasib, contre 11 % avec la chimio », a rapporté le Dr Brian M. Wolpin, du Dana-Farber Cancer Institute à Boston, principal investigateur de RASolute 302. Plus de la moitié des patients sous daraxonrasib ont toutefois subi mucosites, diarrhées et / ou nausées. Une éruption cutanée – effet le plus fréquent – est survenue chez 86 % d’entre eux : « Les oncologues devront pouvoir travailler avec les dermatologues », note le Dr Wolpin.
Alors qu’actuellement, un tiers des patients diagnostiqués au stade métastatique ne reçoivent même pas de traitement du fait de la dégradation de leur état général, le profil de tolérance du daraxonrasib pourrait à l’avenir permettre à davantage de malades d’en bénéficier, espère le Pr Christophe Massard, chef du département innovations thérapeutiques et essais précoces (DITEP) de Gustave Roussy, lors d’un point presse organisé par Unicancer à l’issue de l’ASCO.
Des développements déjà en cours au stade localisé
Le daraxonrasib est d’ores et déjà adoubé par les oncologues présents à l’ASCO comme nouveau « standard de soin » en traitement de 2e ligne du cancer du pancréas métastatique – indication pour laquelle le dossier d’enregistrement par la FDA est en cours de préparation. Dans le cadre du programme d’évaluation accélérée « Commissioner’s National Priority Voucher », le verdict pourrait être rendu dans un délai de deux mois après soumission. Parallèlement, la molécule est déjà évaluée en phase III en première ligne en situation métastatique, en association ou non avec la chimiothérapie (RASolute 303, lancée au premier trimestre 2026). Et elle est même testée en situation adjuvante (au stade localisé, post-chirurgie) dans un autre essai de phase III (RASolute 304, initié fin 2025). D’autres programmes sont également en cours pour évaluer des combinaisons de traitements. « Ce n’est que le début de l’histoire ! Le ciblage de KRAS changera la vie des patients en situation péri-opératoire avec un cancer localisé », assure Christophe Massard.
« Nous avons proposé à Revolution Medicines de conduire une étude utilisant le daraxonrasib pour tenter de rendre opérables des tumeurs pancréatiques localement avancées actuellement non éligibles à la chirurgie », indique par ailleurs le Dr Boilève. La vraie difficulté selon elle sera surtout de parvenir à diagnostiquer les patients bien plus précocement, au stade localisé. « Mettre en place un dépistage personnalisé en fonction des facteurs de risque semble compliqué, car on connaît encore mal ces derniers », explique la praticienne.
KRAS, nouvelle cible à la mode
Comme l’ascension de l’Everest, le ciblage de KRAS est désormais une voie très explorée : au moins une soixantaine de candidats ciblant les mutations KRAS G12 C ou D, ou pan-KRAS, sont aujourd’hui en développement dans diverses indications de tumeurs solides, selon Eileen M. O’Reilly, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York. « KRAS n’est plus un pari risqué : tous les acteurs pharmaceutiques majeurs de l’oncologie s’y sont mis », affirmait la société de conseil britannique Prescient dans une note publiée en amont de l’ASCO, citant une douzaine de laboratoires actuellement engagés dans des études cliniques ou proches de l’être. « De nouvelles modalités définiront la prochaine décennie ». Car outre les petites molécules, des anticorps conjugués ou encore des vaccins à ARNm sont également expérimentés. Une émulation dont se réjouit le Dr Brian Wolpin : « C’est vraiment intéressant d’avoir de multiples voies pour cibler RAS. Disposer d’autant de modalités que possible portera probablement ses fruits dans les futures études. En fin de compte, nous pourrions peut-être même utiliser des combinaisons de différentes approches, par exemple des molécules comme le daraxonrasib et une thérapie cellulaire avec récepteur T modifié ».
« Il faut maintenir la pression sur le cancer du pancréas… mais ne pas oublier les autres cancers (voies biliaires, jonction gastro-œsophagienne, colorectal, poumons…) qui pourraient aussi bénéficier de ces nouvelles thérapies », plaide Jennifer Knox.
Julie Wierzbicki
