ESMO 2026 : l’année des vaccins
Pour la première fois, un vaccin néo-antigénique individualisé a montré en phase III sa capacité à réduire le risque de récidive dans le mélanome. Un succès qui a enthousiasmé les participants de l’édition 2026 du congrès de l’ESMO, et qui pourrait n’être que le premier d’une longue série, tant se multiplient les développements de vaccins thérapeutiques anticancers personnalisés ou prêts à l’emploi.
Les vaccins thérapeutiques anticancers furent véritablement les nouveaux héros du congrès annuel de l’European Society of Medical Oncology (ESMO), qui s’est tenu à Madrid du 23 au 27 octobre. Celui-ci, prenant chaque année d’avantage d’ampleur, a réuni près de 40 000 professionnels et dévoilé plus de 4 400 résumés d’études. Les vaccins (stratégies d’immunothérapie active), individualisés ou prêts à l’emploi (« off-the-shelf »), ont pour la première fois fait l’objet de deux sessions entièrement dédiées et se sont même invités en session présidentielle, ainsi que dans de nombreuses autres présentations consacrées à diverses aires thérapeutiques.
Pour le Pr Fabrice André, directeur de la recherche de Gustave Roussy (Villejuif) et président de l’ESMO (en photo), « l’arrivée des vaccins à ARNm dans le champ de la cancérologie constitue l’annonce la plus importante de cette édition, en tant que nouvelle modalité thérapeutique apportant un bénéfice clinique aux patients ». Une approche qui a connu de nombreux échecs avant la pandémie de Covid-19, mais qui a bénéficié dans ce contexte de l’amélioration de la connaissance et des technologies autour des vaccins à ARN antiviraux.
Un traitement conçu grâce à un algorithme
L’étude INTerpath-001, portant sur le vaccin à ARNm intismeran autogene, codéveloppé par les américains Moderna et Merck-MSD, a ainsi eu l’honneur d’inaugurer la première des trois « sessions présentielles », durant lesquelles sont présentés les résultats les plus susceptibles d’impacter les pratiques à court ou moyen terme. Il s’agit de la toute première étude de phase III (avec plus de 1 100 patients randomisés) à démontrer le bénéfice en situation adjuvante (post-résection chirurgicale de la tumeur) d’une approche vaccinale néoantigénique individualisée fondée sur l’ARNm pour réduire le risque de rechute d’un cancer, en l’occurrence le mélanome cutané de stade IIB à IV.
L’intismeran autogene est produit individuellement pour chaque patient à partir de l’analyse génomique de sa tumeur, dans un délai de six à huit semaines entre la biopsie et l’injection. Les nanoparticules lipidiques, injectées par voie intramusculaire, contiennent jusqu’à 34 néoantigènes codés dans des brins d’ARNm, sélectionnés par un algorithme (co-développé par les deux partenaires) comme étant les plus susceptibles de stimuler une réponse immunitaire contre les cellules tumorales. « C’est, à ma connaissance, le premier médicament en oncologie dont la conception repose sur un algorithme informatique », a souligné Inge Marie Svane, directrice du National Center for Cancer Immune Therapy du Danemark, invitée à commenter cette présentation.
Un risque de récidive réduit de 42 %
Ces premiers résultats intermédiaires sont sans appel : l’ajout du vaccin à une immunothérapie anti-PD1, le pembrolizumab (Keytruda®, de Merck-MSD), réduit le risque de récidive ou de décès de 42 %, par rapport à l’anti-PD1 seul. Après deux ans de suivi, 82 % des patients n’ont pas récidivé. « INTerpath-001 établit une nouvelle référence pour le traitement adjuvant du mélanome, mais surtout l’intismeran comme une avancée majeure dans la médecine personnalisée contre le cancer », a applaudi Georgina Long, directrice médicale du Melanoma Institute Australia, qui présentait les résultats d’INTerpath-001.
« C’est à la fois une prouesse technologique, une révolution conceptuelle et une preuve de concept incroyable ! » s’enthousiasme Jean-Yves Blay, président d’Unicancer, lors d’un point presse en marge de l’évènement. Il souligne toutefois la nécessité d’une confirmation par les données de survies globales – encore immatures au moment de la présentation. « Mais tout laisse à penser qu’on sera en mesure de faire la même chose pour d’autres cancers, avec des vaccins personnalisés à base d’ARN ou d’ADN. » L’intismeran fait déjà l’objet de plusieurs autres essais de phase II ou III dans diverses tumeurs solides.
Des questionnements sur le mécanisme d’action
Mais si l’efficacité de l’approche ne fait aucun doute, des questionnements ont émergé sur son origine. « Quelle part de l’immunité est spécifique aux antigènes et quelle part est non spécifique, attribuable au vaccin ARN ? » s’est interrogée Inge Marie Svane (en photo). Plusieurs intervenants au cours de ce congrès ont évoqué une analyse rétrospective publiée il y a un an dans Nature, selon laquelle des patients cancéreux ayant reçu à la fois un vaccin ARN anti-Covid-19 et une immunothérapie anti-PD1 avaient un meilleur pronostic que des patients ayant reçu un anti-PD1 seul. « Depuis, certaines études ont confirmé cette observation, d’autres non », rapporte Fabrice André. Inge Marie Svane a souligné l’absence dans le bras placebo de l’étude INTerpath-001 d’une nanoparticule lipidique chargée en ARNm, qui aurait permis de lever ce doute. « Un autre moyen serait de vérifier si les patients chez qui on observe une réponse immunologique contre l’antigène de leur tumeur sont ceux qui vont avoir un bénéfice clinique », suggère Fabrice André, estimant possible de traiter rapidement cette question à l’aide des données rétrospectives indirectes disponibles.
« On entre dans une nouvelle ère, et il est en effet important de comprendre comment notre thérapie permet de réduire le taux de récidive », commente Philippe Bonnard, directeur médical oncologie de MSD France. La publication des résultats détaillés, prévue pour le 11 novembre prochain, dans le New England Journal of Medicine, pourrait apporter certains éclaircissements.
Une grande variété de plateformes en développement
La vaccination individualisée est aujourd’hui un sujet de recherche majeur. « Plus de 200 essais précoces ont déjà été initiés, dans de multiples types de cancers », a relevé Inge Marie Svane.
« Il y a beaucoup d’enthousiasme autour des vaccins à ARNm, mais beaucoup d’autres plateformes technologiques sont en développement, et elles n’ont pas encore été comparées entre elles », à noté Patrick Alexander Ott, directeur clinique du Melanoma Center au Dana Farber Cancer Institute (Boston) (en photo).
Absent du congrès cette année, le français Transgene développe également des vaccins individualisés dont la conception s’appuie sur un algorithme pour sélectionner les séquences néoantigéniques. Mais il s’agit de vaccins à ADN utilisant un vecteur viral. Les données de phase II de son candidat le plus avancé, dans les cancers de la tête et du cou, sont attendues pour l’année prochaine.
Plusieurs autres acteurs français étaient en revanche présents à l’ESMO cette année pour présenter les résultats de phase I ou II de leurs candidats vaccins… prêts à l’emploi. A la différence des vaccins individualisés, eux visent à éduquer le système immunitaire du patient contre des antigènes ou néoantigènes tumoraux spécifiques d’un type de tumeur mais partagés par une population de patients. Une approche qui présente plusieurs avantages : « les vaccins sont immédiatement disponibles, et cela permet de les utiliser dans un plus large éventail de contextes cliniques, par exemple une maladie avancée ou même en situation néoadjuvante (avant la chirurgie) », décrit Patrick Alexander Ott. Plusieurs intervenants ont même évoqué le potentiel intérêt d’une stratégie « hybride », qui combinerait un vaccin prêt-à-l’emploi à antigènes partagés en primo-vaccination et un « boost » avec un vaccin individualisé.
Un vaccin français prêt à l’emploi en phase clinique avancée
Parmi les technologies françaises de vaccins prêts à l’emploi mises en lumière à l’ESMO cette année, celle de la société OSE Immunotherapeutics est la plus avancée avec Tedopi® (OSE-2101), combinaison fixe de dix néo-épitopes (fragments d’antigènes tumoraux) injectable par voie sous-cutanée. Présenté en session orale, l’essai de phase II Combi-TED l’évaluait en deuxième ligne dans le cancer du poumon non à petites cellules métastatique (mNSCLC), en combinaison soit avec une chimiothérapie, le docétaxel, soit un anti-PD1, le nivolumab, par rapport au docétaxel seul, après une première ligne de chimio-immunothérapie. Invité à commenter l’étude, le Pr Maurice Perol, chef du département d’oncologie thoracique à l’Hôpital de la Croix Rousse à Lyon, a noté qu’elle apportait « un signal encourageant, avec une amélioration de la survie globale dans les deux bras expérimentaux ». Il a néanmoins émis plusieurs réserves, observant notamment une sous-performance du docétaxel dans le bras contrôle, par rapport à d’autres études récentes. « C’est l’étude de phase III ARTEMIA qui révèlera le vrai potentiel d’OSE-2101 dans cette indication », a-t-il estimé. Celle-ci évalue Tedopi® en monothérapie dans le mNSCLC, après échec d’un traitement par chimiothérapie et immunothérapie.
Silvia Comis, directrice médicale d’OSE Immunotherapeutics, se montre confiante et anticipe déjà la suite. « En cas de succès de cette étude pré-enregistrement, le nouvel objectif à atteindre sera le développement en situation néo-adjuvante – en amont de la chirurgie. C’est dans cette configuration que les vaccins « off-the-shelf » auront leur meilleure carte à jouer par rapport aux vaccins individualisés, car leur production nécessite un certain délai. Le patient, lui, ne pourra pas forcément attendre avant d’être opéré ». Tedopi® ne s’adresse cependant qu’aux patients dont le système HLA (récepteurs permettant aux cellules immunitaires de reconnaître et présenter les antigènes) est d’haplotype HLA-A2, soit environ 45 % d’entre eux. « Cibler aussi les autres haplotypes nécessiterait de concevoir un candidat entièrement nouveau, et ce n’est pas prévu à ce stade », reconnaît Silvia Comis.
Vaccin nano-agrégé et « cellules fantômes »
Également mis à l’honneur lors d’une session orale, le candidat vaccin développé par l’équipe du Pr Antoine Carpentier, chef du service de neurologie de l’hôpital Saint-Louis (en photo), repose pour sa part sur un seul peptide, épitope de l’enzyme TERT, surexprimée dans la grande majorité des glioblastomes, un cancer du cerveau de très mauvais pronostic. « Nous agrégeons notre peptide à la mélanine, un « véhicule » parfait qui non seulement le protège extrêmement bien de la dégradation par les protéases, mais l’adresse directement aux ganglions où il est capté par les cellules dendritiques », se félicite le clinicien. La société Altevax a été créée en 2016 pour poursuivre ce développement. Les premiers résultats (phase I) de l’étude de phase I/IIa NAVIG-1 chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un glioblastome, traités par radiothérapie un mois avant l’administration du vaccin, « non seulement montrent que notre produit n’est pas toxique, mais donnent aussi une preuve d’efficacité, avec l’induction d’une réponse immunologique chez un certain nombre de patients et l’infiltration de la tumeur par les lymphocytes. » Le recrutement pour la phase IIa est quasiment finalisé, et une phase IIB randomisée est déjà en préparation, qui évaluera cette fois la combinaison de ce vaccin anti-TERT « nano-agrégé » avec un anti-PD1.
Brenus Pharma mise pour sa part sur une approche inédite d’immunothérapie active engageant les cellules dendritiques du patient. « Notre plateforme soumet des lignées de cellules tumorales allogéniques à des stress physiques et chimiques contrôlés. Elles expriment ainsi une grande variété d’antigènes, similaires à ceux des cellules qui échappent aux traitements. Nous les marquons d’une balise chimique (haptène) pour les rendre visibles par le système immunitaire », expose Paul Bravetti, CEO de la société. Après inactivation, ces cellules « fantômes » injectées par voie intradermique sont captées par les cellules dendritiques, qui mobilisent les lymphocytes contre un grand nombre d’antigènes tumoraux différents. La société a présenté à l’ESMO un poster révélant les premières données de phase Ia de son candidat STC-1010 associé à la chimiothérapie, en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique sans instabilité microsatellitaire (une forme qui échappe aux immunothérapies type anti-PD1/PD-L1). Outre une bonne tolérance et une activation du système immunitaire, les résultats montrent un contrôle de la maladie, sans progression à six mois chez les premiers patients. « Nous envisageons déjà une extension du développement à d’autres cancers digestifs. Et nous travaillons sur un nouveau candidat dans le cancer de l’ovaire », annonce le dirigeant. L’épopée des vaccins contre le cancer ne fait encore que commencer.
Julie Wierzbicki
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Des vaccins préventifs à l’étude chez des patients génétiquement prédisposés au cancer
Actuellement, il n’existe pas de vaccins permettant de prévenir un cancer – sauf si celui-ci est causé par une infection virale, par exemple par le papillomavirus humain (HPV) ou le virus de l’hépatite B. Mais plusieurs projets sont en cours pour tenter de prévenir les cancers chez les sujets sains à haut risque. Une étude promue par le National Cancer Institute (Etats-Unis) vise ainsi à développer une stratégie vaccinale chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch (prévalence : une personne sur 279). Il s’agit d’une prédisposition génétique liée aux mécanismes de réparation des mésappariements (MMR) et entraînant un risque très élevé de survenue de plusieurs cancers (notamment colorectal, endomètre, ovaires et tractus urinaire). Nous-209 est un candidat-vaccin prêt à l’emploi, à base de vecteurs adénovirus et MVA, codant 209 néoantigènes partagés chez des personnes atteintes de tumeurs métastatiques avec instabilité microsatellitaire. A l’ESMO ont été présentés les résultats d’une revaccination un an après une primo-vaccination, sur une petite cohorte de 45 personnes, confirmant la sécurité et l’immunogénicité du produit. Une étude randomisée de phase II/III chez 1 600 volontaires est d’ores et déjà planifiée. Parallèlement, d’autres équipes étudient des stratégies vaccinales préventives dans le syndrome de Lynch en exploitant d’autres technologies, notamment les cellules dendritiques chargées en néoantigènes. Et un vaccin peptidique ciblant des mutations KRAS est en cours de phase I chez des volontaires ayant une prédisposition héréditaire au cancer du pancréas.
